Genómica cognitiva del retraso en el aprendizaje y bajo nivel de seguimiento del desempeño social en macacos

Jun 10, 2024

Scientific Reports volumen 12, número de artículo: 16539 (2022) Citar este artículo

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Las habilidades cognitivas y la arquitectura neuronal subyacente están bajo la influencia de la genética. La investigación en genómica cognitiva explora la relación triádica entre genes, cerebro y cognición, siendo su principal estrategia impulsada por el genotipo. Aquí mostramos que es factible una estrategia inversa para identificar nuevos genes candidatos para fenotipos neurocognitivos particulares en macacos. Dos monos, originalmente involucrados en estudios psicológicos separados, exhibieron retraso en el aprendizaje y bajos niveles de monitoreo del desempeño social. En un mono, las neuronas espejo eran menores en comparación con los controles y la supresión de mu estaba ausente en la corteza frontal. El otro mono mostró una mayor capacidad de respuesta visual tanto en la corteza frontal como en el mesencéfalo rico en dopamina, con una falta de sincronización entre áreas. Los análisis del exoma revelaron que los dos monos probablemente eran primos y compartían variantes en MAP2, APOC1 y potencialmente HTR2C. Esta estrategia basada en el fenotipo en genómica cognitiva proporciona un medio útil para aclarar la base genética de la variación fenotípica y desarrollar modelos macacos de trastornos neuropsiquiátricos.

Las habilidades cognitivas y su arquitectura neuronal subyacente están bajo influencia genética1,2,3,4. Aclarar la base genómica de las funciones cognitivas superiores ha sido un interés de larga data en la ciencia del genoma. Los avances recientes en tecnologías de alto rendimiento han hecho posible, con costos significativamente más bajos, determinar las secuencias del genoma completo de los individuos. Este avance ha llevado al desarrollo de un campo científico interdisciplinario llamado genómica cognitiva2,3,5. La investigación en genómica cognitiva tiene el potencial de determinar la variación individual de los rasgos cognitivos en términos genéticos, lo que a su vez puede no sólo ayudar a desarrollar modelos animales de trastornos mentales, sino también promover una comprensión de las trayectorias evolutivas de las asociaciones entre genes y cognición.

La investigación de la genómica cognitiva en primates no humanos ha adoptado principalmente un enfoque "impulsado por el genotipo"6. En esta estrategia, los investigadores predeterminan los genes de interés y exploran los aspectos cognitivos asociados con los polimorfismos de los genes diana. Hasta la fecha, varios genes han sido objeto de estudio: SLC6A4 (transportador de serotonina) para la flexibilidad cognitiva7 y la mirada social8 en macacos, SLC6A4 y TPH2 (triptófano hidroxilasa 2) para las tendencias afiliativas9 en macacos, y AVPR1A (receptor de arginina vasopresina 1A) para la sociabilidad10 y espejo de autorreconocimiento11 en chimpancés. Aparte de los enfoques basados ​​en el genotipo, también es factible un enfoque inverso "impulsado por el fenotipo"6. En este documento, los investigadores se centran en aspectos de la cognición, más que en genes, que varían entre individuos e intentan determinar los correlatos genéticos de la variación cognitiva. Esta estrategia se puede aplicar a animales con fenotipos cognitivos inusuales, que luego pueden usarse como modelos de trastornos neuropsiquiátricos en primates no humanos. Se han identificado dos variantes de codificación raras en ABCA13 y HTR2C en un macaco japonés que expresaba espontáneamente el fenotipo autista12.

Aquí informamos sobre dos macacos japoneses (M593 y M639) con retrasos sustanciales en el aprendizaje en condiciones de laboratorio. Ambos monos también mostraron bajos niveles de seguimiento del desempeño de los demás a pesar de las diferencias en las condiciones de la tarea, es decir, una tarea de aprendizaje de inversión social (M593)13 y un procedimiento de condicionamiento social pavloviano (M639)14. Los análisis de la actividad cerebral utilizando microelectrodos revelaron aspectos de las respuestas relacionadas con la tarea en regiones cortico-subcorticales que eran estadísticamente diferentes de sus controles. Un análisis genético completo mediante secuenciación del exoma reveló vínculos de parentesco entre los dos monos (probablemente primos) y variantes genéticas compartidas en MAP2, APOC1 y posiblemente HTR2C. Todos estos genes se han relacionado con trastornos neuropsiquiátricos en humanos.

M593 (Macaca fuscata, macho, 5 años al inicio de los experimentos) fue inscrito en el estudio de las bases neuronales del seguimiento de la acción social13. Las anomalías de comportamiento en M593 no fueron reconocidas en la jaula doméstica hasta que se iniciaron los protocolos de entrenamiento de comportamiento. Sin embargo, poco después de la introducción del método de vara y collar para el traslado seguro del animal desde el entorno doméstico a una silla de primate15, nos dimos cuenta de que M593 aprendía más lentamente. M593 necesitó hasta cinco meses para habituarse a este método de entrenamiento, mientras que otros monos de nuestro laboratorio normalmente necesitaron entre uno y dos meses.

Luego, instalamos un dispositivo experimental que consistía en un botón de inicio y tres botones de destino en la condición de silla de primates (Fig. 1A). M593 fue entrenado para realizar un movimiento de alcance al objetivo en respuesta a la aparición de uno de los tres objetivos; M593 necesitó 2 meses para aprender esta sencilla tarea de alcance guiada visualmente (normalmente, a los monos les lleva 1 semana).

Procedimientos conductuales en condición de tarea no social para M593. (A) Secuencia de eventos en una tarea de alcance guiada visualmente. (B) Secuencia de eventos en una tarea de aprendizaje de inversión no social. El objetivo correcto se cambiaba cada 11 a 17 intentos sin previo aviso. Las flechas verdes indican pruebas de cambio. (C) Puntuación de rendimiento en cada prueba después de los cambios de bloque. Media ± SEM en el ensayo 1 (es decir, ensayo de cambio). Los datos se muestran por separado para las diferentes fases de entrenamiento. Se asignó una puntuación de −1 cuando los monos seleccionaron un objetivo que era correcto en el bloque anterior (error de perseveración). Se asignó una puntuación de 0 cuando los monos seleccionaron el objetivo correcto en el bloque actual. Se asignó una puntuación de + 1 cuando los monos seleccionaron un objetivo que era incorrecto en los bloques anterior y actual (error de exploración).

Luego, el entrenamiento conductual avanzó a la siguiente fase, que era más específica del proyecto actual. Los tres objetivos se iluminaron simultáneamente y el mono tuvo que seleccionar solo uno de ellos extendiendo la mano hacia él (Fig. 1B). El objetivo correcto y recompensado se fijó en uno de los tres objetivos durante 11 a 17 intentos consecutivos (llamado 'bloque'), y luego se cambió sin previo aviso a uno de los dos objetivos restantes en el siguiente bloque (flechas verdes; Fig. 1B, abajo). Durante esta fase de entrenamiento, se pidió al mono que realizara una tarea de aprendizaje inverso.

En el mismo proyecto, probamos otros dos monos (M. fuscata, machos; M1486 y M1488) que se consideraron neurotípicos. Sus datos conductuales y neuronales se informaron anteriormente13. M1486 y M1488 sirvieron como controles en el presente estudio. La Figura 1C muestra el progreso del desempeño de la tarea de M593 y dos monos de control a medida que aprendían la tarea de aprendizaje inverso. En la tarea, la elección en la primera prueba de cada bloque ("prueba de cambio") se consideró incorrecta (es decir, sin recompensa) porque el cambio de bloque no fue señalado de antemano. Después de este "error de cambio", los monos tuvieron que cambiar a uno de los dos objetivos restantes en la segunda prueba, en lugar de continuar seleccionando el objetivo que había sido correcto en el bloque anterior ("error de perseveración"). En los monos de control, el predominio del error de perseveración en la segunda prueba disminuyó después de 3 (M1488) o 5 (M1486) semanas de entrenamiento. Sin embargo, en M593, el error de perseveración fue evidente no sólo en el segundo ensayo sino también en ensayos posteriores, y disminuyó después de 7 semanas (Fig. 1C).

Al entrenamiento conductual le siguió la etapa final. En esta etapa, se presentó a un compañero mono cara a cara con el mono que se estaba estudiando (Fig. 2A). La esencia de esta tarea de aprendizaje inverso "social" siguió siendo la misma excepto por la asignación de roles: en cada prueba, los roles de actor y observador fueron asignados a un mono cada uno. El papel del actor, que se indicaba mediante la iluminación del botón de inicio en el lado del actor, se alternaba cada tres intentos. Cuando el actor seleccionó el objetivo correcto, ambos monos fueron recompensados; cuando el actor tomó una decisión incorrecta, ninguno de los monos fue recompensado. Por tanto, ambos monos fueron informados de la corrección de las acciones ejecutadas u observadas.

Procedimientos conductuales en la condición de tarea social para M593. (A) Secuencia de eventos en la tarea de aprendizaje de inversión social. M1, mono o yo registrado; M2, socio. El objetivo correcto se cambiaba cada 11 a 17 intentos sin previo aviso. Las flechas verdes indican pruebas de cambio. El papel de actor se alternó entre M1 y M2 después de cada tres ensayos. Se presentó retroalimentación de recompensa a ambos monos simultáneamente. (B) Cursos temporales de precisión del desempeño en las pruebas inmediatamente después del cambio del compañero y los errores de elección. Media ± SEM. Obsérvese la divergencia progresiva del rendimiento en M593. (C) Precisión del desempeño en etapas de aprendizaje posteriores (días 221 a 640). Media ± EEM; ns, no significativo (prueba t de Welch de dos colas). (D) Comportamiento de la mirada. El rectángulo azul de la izquierda indica el ROI objetivo cuando B1 era correcto y los puntos rojos indican la dirección de la mirada de M1. Derecha, proporciones de la mirada sobre el retorno de la inversión objetivo en los días de entrenamiento anteriores y posteriores. Media ± EEM; ns, no significativo (prueba t de Welch de dos colas).

En la tarea de aprendizaje de inversión social, M593 exhibió trayectorias de aprendizaje diferentes a las de los monos de control en términos de la manera en que los monos utilizaron la información sobre la elección de su compañero en el ensayo anterior para su propia elección en el ensayo actual. Para ilustrar mejor esto, consideremos dos ejemplos de elecciones de la pareja que resultan en una falta de recompensa. El primer caso ocurrió en ensayos sin cambio, donde la falta de recompensa fue causada por la elección por parte del compañero de un objetivo incorrecto (caso de "error de elección"). El segundo caso ocurrió en pruebas de cambio, donde la falta de recompensa fue causada por la selección por parte del compañero del objetivo previamente correcto (caso de "error de cambio"). Después de estos resultados sin recompensa, el mono estudiado asumió el papel de actor y debería seguir seleccionando el objetivo correcto en el caso de error de elección (es decir, explotación debido a la continuación de la misma asociación objetivo-recompensa), pero debería seleccionar objetivos diferentes en el caso de error de cambio (es decir, exploración debido al cambio en la asociación objetivo-recompensa). Descubrimos que el rendimiento mejoró con la práctica en ambos casos de error en los monos de control (Fig. 2B, izquierda y centro). Sin embargo, en M593, el rendimiento después de los dos casos de error se disocia gradualmente: mejor rendimiento en el caso de error de conmutación y rendimiento deteriorado en el caso de error de elección (Fig. 2B, derecha). En particular, este patrón de disociación conductual se observó previamente en el mono autista M34412, así como en el mono neurotípico pero con un bloqueo selectivo de la vía desde la corteza premotora ventral (PMv) a la corteza prefrontal medial (MPFC)13. Esta disociación conductual puede explicarse por el hecho de que los animales se apegan a la estrategia de ganar-quedarse-perder, que es la más adaptativa para la tarea de aprendizaje inverso realizada individualmente, pero no adaptativa en entornos sociales12,13. Estos hallazgos sugieren que M593, pero no M1486 y M1488, tuvieron dificultades para monitorear y/o utilizar la información de las acciones de los socios. Sin embargo, con una práctica prolongada, M593 finalmente aprendió a realizar la tarea comparablemente bien a los monos de control (Fig. 2C). Tenga en cuenta que la disociación conductual no se explica por una mera disminución de la atención a la elección de la pareja (Fig. 2D).

La resonancia magnética (MRI) del cerebro no reveló ninguna anomalía estructural aparente en M593. Para identificar el correlato neuronal de las propiedades de comportamiento de M593, llevamos a cabo grabaciones neuronales de múltiples electrodos y sitios múltiples desde PMv y MPFC, mientras que M593 realizó la tarea de aprendizaje de inversión social. Los orzuelos de registro cortical fueron consistentes entre M593 y sus controles (Fig. S1). Como se documenta en la literatura, el PMv y el MPFC constituyen el sistema espejo16 y el sistema de mentalización17 en las redes sociales del cerebro, respectivamente. Estas regiones corticales son dos nodos frontales para el seguimiento del desempeño social18.

De acuerdo con nuestro informe anterior sobre los monos de control13, se identificaron tres tipos de neuronas relacionadas con el actor en M593: el "tipo propio" que respondía selectiva o preferentemente a la acción propia, el "tipo espejo" que respondía de forma no diferencial a la autoacción y acción de pareja, y el 'tipo de pareja' que respondió selectiva o preferentemente a la acción de pareja ("Métodos" para la definición de clasificación neuronal). En estas neuronas, la magnitud y la latencia de la respuesta a los estímulos del objetivo de acción no fueron sistemáticamente diferentes entre M593 y sus monos de control (Fig. S2). Sin embargo, la matriz obtenida del análisis de componentes principales reveló que M593 ocupaba posiciones distantes en el espacio principal (Fig. S3A). Encontramos que la proporción de neuronas de tipo espejo entre el total de neuronas relacionadas con el actor fue significativamente menor en M593 en comparación con los monos de control (Tablas 1 y 2). La menor proporción de neuronas tipo espejo se confirmó tanto en PMv (Tabla 1; M593 vs. M1486, P = 0,004; M593 vs. M1488, P = 0,037; prueba de chi-cuadrado) como en MPFC (Tabla 2; M593 vs. M1486 , P = 0,037; M593 frente a M1488, P = 0,038; prueba de chi-cuadrado). Para estas neuronas, la magnitud de la modulación de la respuesta no fue significativamente diferente entre M593 y los monos de control en cualquiera de los PMv (Fig. S4A; autoacción, P = 0,089; acción de pareja, P = 0,29; t- de Welch de dos colas). prueba) o MPFC (Fig. S4B; acción propia, P = 0,34; acción de pareja, P = 0,28; prueba t de Welch de dos colas). En el PMv, la proporción de neuronas de tipo propio fue mayor en M593 que en los monos de control, con una diferencia marginalmente significativa (M593 vs. M1486, P = 0,051; M593 vs. M1488, P = 0,098; prueba de chi-cuadrado).

La escasez de neuronas tipo espejo se informó previamente en el MPFC del autista M34412. Se ha planteado la hipótesis de que las neuronas espejo podrían ser disfuncionales en personas con trastorno del espectro autista19,20,21. En el cerebro humano, el registro invasivo de una sola neurona no es factible, excepto con fines terapéuticos o de diagnóstico médico. En cambio, se han explorado las alteraciones en la función de las neuronas espejo utilizando un supuesto marcador electroencefalográfico conocido como "supresión mu". En humanos, la supresión de mu se define como la supresión de los potenciales del cuero cabelludo sobre la corteza frontal en la banda alfa durante la ejecución de la acción y la observación22,23. En monos, se ha informado consistentemente una supresión similar de la actividad alta de la banda beta en PMv13,24,25,26,27 y MPFC13.

Descubrimos que la supresión de mu, medida utilizando potenciales de campo locales (LFP) en la banda beta alta (23–30 Hz), estaba completamente ausente en M593 en PMv (Fig. 3A) y MPFC (Fig. 3B), en contraste con los monos de control. De hecho, la potencia del LFP en la banda beta alta fue mayoritariamente positiva en M593. Estos hallazgos respaldan la opinión predominante de que la actividad de las neuronas espejo a nivel de una sola neurona y la supresión de mu a nivel de LFP están correlacionadas. Además de la diferencia en la supresión de mu, la potencia de la LFP en la banda gamma fue significativamente mayor en M593 que en los monos de control durante las autoacciones (P <0,05, prueba t de Welch de dos colas; Fig. S5).

Falta de supresión de mu en M593. (A) Izquierda, espectrogramas de LFP registrados desde el PMv para pruebas de autocorrección (arriba) y pruebas de corrección de pareja (abajo). Las líneas verticales a 1300 ms indican el momento de la retroalimentación de recompensa. Derecha, análisis cuantitativos de la actividad de la banda beta alta (23–30 Hz). Los asteriscos indican una diferencia significativa a partir de cero (*P < 0,05; **P < 0,01; prueba de rangos con signo de Wilcoxon). (B) Espectrogramas de LFP y actividad de banda beta alta en el MPFC. Mismas convenciones que en (A).

M639 (M. fuscata, varón, 9 años al inicio de los experimentos) se inscribió en el estudio de las bases neuronales del seguimiento de la recompensa social14. No se reconocieron anomalías de comportamiento en la jaula doméstica ni durante la aclimatación a los entornos experimentales. Sin embargo, cuando se introdujo una versión del procedimiento de condicionamiento pavloviano, notamos que M639 aprendía lentamente, como se describe a continuación. El objetivo de este procedimiento de condicionamiento era examinar si la valoración de la propia recompensa se veía afectada por la recompensa de los demás14. Para esto, colocamos a M639 en un procedimiento de condicionamiento pavloviano mientras nos sentábamos cara a cara primero con un compañero objeto (es decir, una botella para recoger agua; 'condición no social'), seguido de un compañero mono ('condición social').

En la condición no social, M639 fue condicionado con varios estímulos fractales para obtener una recompensa líquida (Fig. 4A, arriba). Cada prueba comenzaba cuando se presentaba un estímulo en el centro de la pantalla. Un segundo después, se interrumpió la presentación del estímulo y la retroalimentación de recompensa (entrega de una recompensa de agua o nada) se presentó primero al compañero objeto y, un segundo después, a M639 ("yo"). La entrega de la recompensa de agua al compañero objeto y a M639 estuvo acompañada de un tono bajo y agudo, respectivamente.

Procedimientos de acondicionamiento pavloviano para M639. (A) Arriba, secuencia de eventos en el condicionamiento pavloviano no social. Abajo, días de aprendizaje necesarios para que surja la diferenciación del lamido en el bloque autovariable. (B) Arriba, secuencia de eventos en el condicionamiento social pavloviano. Abajo, días de aprendizaje necesarios para que surja la diferenciación de lamido en el bloque de variable de pareja. (C) Probabilidad de recompensa asignada a cada estímulo condicionado. P(yo), probabilidad de autorrecompensa. P(socio), probabilidad de recompensa del socio. (D) Proporciones de mirada al retorno de la inversión del estímulo durante el período de estímulo. Media ± EEM; **P < 0,01, prueba t de Welch de dos colas. (E) Modulación del valor subjetivo expresado en lamido anticipado. Media ± EEM; **P < 0,01, prueba de correlación de Spearman. Las probabilidades de recompensa variable denotan probabilidades de recompensa que fueron variables en cada bloque (correspondientes a los valores numéricos coloreados en (C)). (F) Proporción de lamido como medida de la magnitud de la modulación del valor subjetivo. Media ± EEM; **P < 0,01, *P < 0,05, prueba t de Welch de dos colas. (G) Proporciones de la mirada al retorno de la inversión del socio y el retorno de la inversión del autor cuando el socio fue recompensado (100 a 500 ms después de que se presentó la recompensa al socio). Mismas convenciones que en (D).

Diseñamos dos bloques de ensayos que diferían en contextos de recompensa. En un bloque, llamado bloque autovariable (Fig. 4C, izquierda), la probabilidad de recompensa por M639 fue diferente dependiendo de cuál de los tres estímulos se presentó (P = 0,25, 0,5 o 0,75), mientras que la probabilidad de La recompensa del objeto fue invariable (P = 0,2). En el bloque de variable asociada (Fig. 4C, derecha), la probabilidad de la recompensa del objeto fue diferente dependiendo de cuál de los otros tres estímulos se presentó (P = 0,25, 0,5 o 0,75), mientras que la probabilidad de la recompensa por M639 fue invariable (P = 0,2). En ambos bloques, había una restricción de que M639 podía ser recompensado, aunque no siempre, cuando el socio objeto no era recompensado (destinatarios de recompensa exclusivos). Los tres estímulos de cada bloque se presentaron en orden pseudoaleatorio con la misma frecuencia general. Los dos bloques se ejecutaron alternativamente cada 120 ensayos.

En el mismo proyecto, probamos otros dos monos que se consideraron neurotípicos (M. fuscata, machos; M1140 y M1969) como controles. Sus datos conductuales y neuronales se informaron anteriormente14. Cuantificamos la magnitud del movimiento de lamido durante un período de presentación de estímulo como una medida de las expectativas de los animales sobre la próxima recompensa. En los monos de control, la magnitud del lamido se correlacionó positivamente con la probabilidad de autorrecompensa (prueba de correlación de Spearman, P <0,01)14. Esta diferenciación de lamido en el bloque autovariable surgió ya en el segundo (M1140) y tercer (M1969) días de entrenamiento (Fig. 4A, abajo). Sin embargo, en M639, la aparición de la diferenciación de lamido se retrasó sustancialmente y apareció en el decimoctavo día de entrenamiento (Fig. 4A, abajo). Este retraso en el aprendizaje podría estar asociado, al menos en parte, con prestar menos atención a los estímulos predictivos de recompensa en M639 que los monos de control (Fig. 4D). En todos los monos, la magnitud del lamido no se diferenció en el bloque de variables de pareja en la condición no social (prueba de correlación de Spearman, P > 0,01), lo que sugiere que la recompensa al objeto físico no tuvo impacto en la valoración de la propia recompensa.

Una vez que los monos aprendieron la estructura básica del procedimiento de condicionamiento, reemplazamos el objeto compañero con el mono compañero para crear un contexto social (Fig. 4B, arriba). En consecuencia, todos los monos exhibieron además diferenciación de lamido en el bloque de la variable de la pareja, de tal manera que la magnitud del lamido se correlacionó negativamente con la probabilidad de la recompensa de la pareja (Fig. 4E). Este hallazgo sugiere que el valor subjetivo de la propia recompensa disminuyó al aumentar la probabilidad de la recompensa de otros agentes. En esta etapa, los tres monos dedicaron cantidades de tiempo comparables a desarrollar la diferencia de valor subjetivo dependiendo de la recompensa del compañero (Fig. 4B, abajo). Sin embargo, la magnitud de la diferencia de valores subjetivos fue significativamente menor en M639 que en M1140 y M1969, tanto en bloques de variable propia como de variable asociada (Fig. 4F). Una prueba adicional reveló que, cuando el mono compañero recibió una recompensa, los monos de control miraron más tiempo al compañero que a la propia región del pico, mientras que M639 no mostró este sesgo de mirar al compañero (Fig. 4G). Estos hallazgos sugieren que M639 era generalmente menos sensible a las recompensas y prestaba menos atención a los demás, en comparación con los monos de control.

La resonancia magnética cerebral no reveló ninguna anomalía estructural aparente en M639. Para explorar un posible correlato neuronal de las propiedades conductuales de M639, llevamos a cabo registros neuronales de múltiples electrodos y sitios múltiples del MPFC y de los núcleos dopaminérgicos del mesencéfalo (DMN), mientras que M639 se colocó en el procedimiento de condicionamiento social pavloviano. Los orzuelos de registro cortical fueron consistentes entre M639 y sus controles (Fig. S6).

De acuerdo con nuestro informe anterior sobre monos de control14, se identificaron cuatro tipos de neuronas relacionadas con la recompensa en el MPFC de M639: 'tipo propio' que codifica la probabilidad de recompensas personales, 'tipo de pareja' que codifica la probabilidad de recompensas de pareja, 'tipo de espejo' que codifica ambas recompensas, y 'tipo de valor' que codifica el valor de recompensa subjetivo ("Métodos" para la definición de clasificación neuronal). Sin embargo, la proporción de neuronas relacionadas con la recompensa entre todas las neuronas muestreadas fue significativamente menor en M639 que en los monos de control en ambas etapas tempranas (151–450 ms desde el inicio del estímulo; Tabla S1; M639 vs. M1140, P = 3,4 × 10–18 ; M639 vs. M1969, P = 5,4 × 10–6; prueba de chi-cuadrado) y tarde (701–1000 ms desde el inicio del estímulo; Tabla S2; M639 vs. M1140, P = 8,0 × 10–22; M639 vs. M1969 , P = 4,6 × 10–10; prueba de chi-cuadrado) épocas. La escasez de neuronas relacionadas con la recompensa se asoció principalmente con proporciones más bajas del tipo propio en la época temprana (Tabla S1) y con todos los tipos en la época tardía (Tabla S2).

A nivel neuronal, M639 también se diferenciaba de sus controles en la capacidad de respuesta visual y la coordinación entre áreas. Cuando se presentaron estímulos visuales predictivos de recompensa, la amplitud de las respuestas de LFP fue notablemente mayor en M639 que en los monos de control tanto en MPFC como en DMN (Fig. 5A, B). Además, la latencia de las respuestas visuales fue consistentemente más corta en M639 que en los monos de control en ambas regiones cortico-subcorticales (Fig. 5C). En la DMN, las neuronas de dopamina individuales también exhibieron respuestas visuales de latencia corta (Fig. S7). La matriz obtenida del análisis de componentes principales reveló que M639 ocupaba posiciones distantes en el espacio principal (Fig. S3B), como era el caso de M593.

Propiedades de actividad neuronal en M639. (A) Respuestas de las LFP a estímulos condicionados. Los rectángulos grises indican los primeros componentes de la LFP. (B) Amplitud rectificada de los primeros componentes de LFP. Media ± SEM. Bloque autovariable. Socio, bloque de variable asociada. **P < 0,01, prueba t de Welch de dos colas. (C) Latencia de los primeros componentes de LFP. Mismas convenciones que en (B). (D) Coherencia entre MPFC y DMN. (E) Sesgo causal del flujo de información. Los valores indican la proporción de pares de canales con causalidad de Granger significativa desde MPFC a DMN (dirección de arriba hacia abajo) menos la proporción de pares de canales con causalidad de Granger significativa desde DMN a MPFC (dirección de abajo hacia arriba). *P < 0,05, **P < 0,01, prueba t de Welch de dos colas. Las estrellas rojas indican una diferencia significativa desde cero (P <0,01, prueba de rangos con signo de Wilcoxon de dos colas). Otras convenciones son las mismas que en (B).

En los monos de control, la coherencia campo-campo aumentó entre MPFC y DMN durante el período de presentación del estímulo (Fig. 5D, arriba y en el medio). Este aumento fue más evidente en las bandas de frecuencia más bajas (Fig. S8). Sin embargo, en M639, el aumento de coherencia estuvo prácticamente ausente (Fig. 5D, abajo). Además, la dirección del flujo de información entre las dos regiones, medida mediante la causalidad de Granger, fue única en M639. En los monos de control, el flujo de información predominante fue en dirección de arriba hacia abajo desde MPFC a DMN (Fig. 5E; valores positivos). En M639, el flujo predominante fue en dirección de abajo hacia arriba desde el DMN al MPFC (Fig. 5E; valores negativos).

M593 y M639 mostraron fenotipos de comportamiento comunes que se describieron mejor como retraso en el aprendizaje y bajos niveles de seguimiento del desempeño social. Estas características fenotípicas también se observaron en M34412. Por lo tanto, intentamos determinar posibles correlatos genéticos de los fenotipos de comportamiento comunes a los tres monos. Primero examinamos la posibilidad de que existieran vínculos de parentesco entre ellos. El análisis genético a gran escala utilizando el software KING28 estimó que el coeficiente de parentesco era 0,0615 entre M593 y M639, lo que sugiere que estos dos monos probablemente eran primos. El coeficiente de parentesco entre M593 y M344, y entre M639 y M344 fue de −0,0506 y 0,0029, respectivamente, lo que sugiere que M344 no tenía ningún parentesco aparente con M593 o M639.

A continuación, realizamos una secuenciación genómica extensa (exoma) para buscar variantes genéticas que fueran comunes a M593, M639 y M344, pero ausentes en los monos de control (M1486, M1488, M1140 y M1969). Los siete monos utilizados en este estudio eran machos. Para esta evaluación, nos centramos en la pérdida de función o las mutaciones sin sentido supuestamente relacionadas con trastornos del cerebro humano. También nos centramos en variantes con frecuencias de aparición inferiores al 10% en la población general de macacos (n = 1235; M. fuscata, n = 789; Macaca fascicularis, n = 326; Macaca mulatta, n = 120). La anotación genética se basó en el Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI; versión 103) y Ensembl Gene Predictions (Ensembl; versión 104).

Tres variantes genéticas cumplían las condiciones antes mencionadas. La primera variante fue una mutación sin sentido en MAP2 (cromosoma 12: 97.032.118; M593, homocigoto; M639, homocigoto; M344, heterocigoto) (Fig. 6A). MAP2 codifica la proteína 2 asociada a microtúbulos. La frecuencia de aparición de esta variante fue del 1,9% para los homocigotos (n = 23/1235) y del 5,9% para los heterocigotos (n = 73/1235) en la población de macacos. La segunda variante fue una mutación sin sentido en APOC1 (cromosoma 19: 44.953.713; M593, heterocigoto; M639, homocigoto; M344, heterocigoto) (Fig. 6B). APOC1 codifica la apolipoproteína C1. La frecuencia de aparición de esta variante fue del 2,2% para los homocigotos (n = 27/1235) y del 14,7% para los heterocigotos (n = 182/1235) en la población. Las anotaciones genéticas para MAP2 y APOC1 fueron consistentes entre NCBI y Ensembl.

Mutaciones genéticas identificadas específicamente en monos con retraso en el aprendizaje y bajos niveles de seguimiento del desempeño social. (A) Cobertura de lectura de secuencia del exoma en MAP2 en los monos caso (M593, M639 y M344) y los monos control (M1140, M1486, M1488 y M1969), que muestran una mutación de adenina a guanina. Esta mutación sin sentido cambió los aminoácidos de isoleucina a valina en los tres individuos del caso, no en los de control. Se representan los genotipos de cada sitio de mutación y la profundidad de lectura (número de lecturas de secuencia). (B) Lea la cobertura sobre APOC1 en los mismos siete monos. Esta mutación también fue una mutación sin sentido (aminoácido cambiado de leucina a fenilalanina) identificada específicamente en los monos del caso. (C) Lea la cobertura sobre HTR2C en el caso y los monos de control. Dependiendo del modelo de anotación genética utilizado, el efecto fenotípico de esta mutación puede variar; en el modelo NCBI, la mutación es una mutación sin sentido y aparece un codón de parada. En comparación, en el modelo Ensembl, la mutación es una sustitución sinónima y se espera que tenga poco efecto sobre el fenotipo. Tenga en cuenta que HTR2C se encuentra en el cromosoma X; por tanto, el genotipo de los siete monos machos es monoalélico.

La tercera variante fue una mutación sin sentido en HTR2C (cromosoma X: 111,431,585; hemicigoto para todos los monos objetivo) (Fig. 6C). HTR2C se encuentra en el cromosoma X y codifica el receptor 2C de 5-hidroxitriptamina (serotonina). La frecuencia de aparición de esta variante fue del 1,9% para los hemicigotos (n = 8/411) en la población masculina. Esta variante, que está presente en la llamada isoforma truncada, se informó en M344 sobre la base de una versión anterior de Ensembl (versión 78)12. Aunque las anotaciones basadas en NCBI todavía predicen que esta variante causa una mutación sin sentido, según la última versión de Ensembl (versión 104) se considera una mutación silenciosa. En la Tabla S3 se muestran otras mutaciones de pérdida de función encontradas individualmente en M593, M639 y M344.

Demostramos los correlatos neuronales y genéticos del retraso en el aprendizaje y los bajos niveles de monitoreo del desempeño social en dos macacos japoneses (M593 y M639) en condiciones de laboratorio. Además de una habituación más lenta al entorno experimental, M593 mostró obsesiones con las reglas, como se refleja en errores de perseveración prolongados y estrategias de elección que sugerían un seguimiento desadaptativo de la acción social. El mismo patrón de estrategias de elección se informó en el mono autista M34412, así como en uno (M1488) de los monos de control después del bloqueo selectivo de la vía de PMv a MPFC13. En M639, observamos un marcado retraso en la adquisición del condicionamiento clásico, generalmente baja sensibilidad a las probabilidades de recompensa e indiferencia hacia los resultados de los demás. Los análisis del exoma revelaron que M593 y M639 compartían similitud genética, lo que sugiere que probablemente eran primos. Además, M593, M639 y M344 previamente informados tenían variantes de codificación raras en MAP2, APOC1 y HTR2C. Aunque la última anotación para HTR2C no es consistente entre NCBI (versión 103) y Ensembl (versión 104) y, por lo tanto, no se puede determinar de manera inequívoca la relevancia etiológica de este gen para los fenotipos observados, nuestros hallazgos sugieren la posibilidad de que MAP2, APOC1 y potencialmente HTR2C están relacionados con la expresión fenotípica de aprendizaje lento, monitoreo desadaptativo del desempeño de los demás, obsesiones con los sistemas y prioridad de atención egocéntrica, como se observa a menudo en los trastornos del desarrollo neurológico.

MAP2 codifica una proteína citoesquelética específica de neuronas, que desempeña un papel en la arborización dendrítica durante el desarrollo29. La posibilidad de que MAP2 esté implicado en enfermedades neuropsiquiátricas se ha descrito en niños con deleción 2q34 que presentaban rasgos autistas y similares a Rett30,31 o retraso en el desarrollo, epilepsia y problemas en la regulación de la distancia social y el control de los impulsos32. Los niveles de expresión de MAP2 están notablemente reducidos en la corteza frontal de individuos adultos autistas33. MAP2 se fosforila diferencialmente en la corteza auditiva primaria en individuos esquizofrénicos, lo que se cree que reduce la unión de esta proteína a los microtúbulos34. Otra línea de evidencia indica que MAP2 está involucrado en la inducción de potenciación a largo plazo en el hipocampo del ratón35, lo que apunta al papel de MAP2 en el aprendizaje y la memoria.

APOC1 codifica la apolipoproteína C1, que se detecta en los astrocitos del sistema nervioso central36. Los polimorfismos APOC1 se han asociado con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer37,38 y deterioro de la memoria asociado a la edad39. Los niveles de expresión de APOC1 están reducidos en la corteza frontal de los pacientes con enfermedad de Alzheimer36.

HTR2C codifica un subtipo dominante del receptor de serotonina en el sistema nervioso central. El receptor subtipo 2C se expresa preferentemente en el cuerpo estriado, hipocampo, hipotálamo, sustancia negra, amígdala y áreas neocorticales40,41,42,43. Según la anotación del NCBI, la mutación identificada en M593 y M639 conduce a la eliminación de los últimos 70 aminoácidos de la isoforma truncada12. Esta isoforma es la transcripción primaria en el cerebro del macaco durante los primeros períodos de desarrollo12. El receptor de serotonina 2C está asociado con diversos trastornos neuropsiquiátricos, como el trastorno alimentario, las convulsiones44, el síndrome de Prader-Willi45, la depresión, el trastorno bipolar46,47,48 y el comportamiento autista49.

M593 compartía características de comportamiento con M344, que se considera un modelo natural de trastorno del espectro autista12. Estas características incluían una adherencia inflexible a las rutinas y un seguimiento desadaptativo de las acciones de los demás. Nuestro hallazgo notable fue que la proporción de neuronas de tipo espejo en PMv y MPFC fue significativamente menor en M593 que en los monos de control. Se ha planteado la hipótesis de que las neuronas espejo del sistema espejo son disfuncionales en personas con trastorno del espectro autista19,20,21. Varios hallazgos en estudios electroencefalográficos y de neuroimagen humana son consistentes con esta “hipótesis del espejo roto”22,50,51,52. Sin embargo, dado que las neuronas espejo sólo pueden definirse a nivel de una sola neurona, no ha habido evidencia directa para la hipótesis del espejo roto. En este sentido, el presente estudio proporciona la primera evidencia de una organización deficiente de las neuronas espejo en el PMv, un nodo crítico en el sistema espejo.

En lugar de grabar directamente desde las neuronas espejo, los estudios en humanos se han basado en el fenómeno llamado supresión mu como un marcador electrofisiológico no invasivo de la actividad de las neuronas espejo. La supresión de Mu en humanos se caracteriza por la supresión de los potenciales del cuero cabelludo en la banda alfa durante la ejecución y observación de la acción; esta supresión está ausente en personas con trastorno del espectro autista22,23. Sin embargo, las asociaciones entre la actividad de las neuronas espejo a nivel de una sola neurona y la supresión de mu a nivel del potencial de campo son especulativas. En este estudio, demostramos que la supresión de mu está ausente en el mono PMv y MPFC, que tenían proporcionalmente menos neuronas espejo que los monos de control. Nuestros hallazgos respaldan la hipótesis predominante de que la disfunción de las neuronas espejo es un marcador neurobiológico del fenotipo autista, y la ausencia de supresión mu es un marcador electrofisiológico de la disfunción de las neuronas espejo.

Además de la falta de supresión de mu, hubo otra diferencia en los espectrogramas de LFP entre M593 y sus monos de control durante las autoacciones. En los monos de control, el aumento en el poder de la LFP fue predominante en las bandas delta, theta y alfa. En M593, la potencia del LFP aumentó de forma difusa, incluida la banda de frecuencia gamma. Aunque la importancia funcional de esta diferencia aún está por determinar, una posibilidad es que el poder prominente de la banda gamma pueda estar asociado con una mayor prioridad atencional hacia las acciones propias, dado que la actividad de la banda gamma está asociada con procesos de atención53,54 y un aumento de la actividad gamma. La actividad de la banda se puede observar en el cerebro autista55,56.

En M639, observamos una mayor capacidad de respuesta visual tanto en las regiones corticales (MPFC) como subcorticales (DMN). También observamos el predominio del flujo de información en la dirección de abajo hacia arriba (es decir, DMN a MPFC), a diferencia de la dirección de arriba hacia abajo que se observa en los monos de control14. La importancia funcional de estos fenotipos neuronales no está clara de inmediato. Sin embargo, especulamos que el primero podría estar asociado con un desequilibrio entre las señales neuronales excitadoras e inhibidoras. Se ha postulado que algunas formas de autismo son causadas por un nivel desproporcionadamente alto de excitación en los sistemas sensorial, mnemotécnico, social y emocional57. Este sesgo excitador podría conducir a hipersensibilidad a los estímulos sensoriales e impulsividad, como se observa típicamente en personas con trastorno del espectro autista y trastorno por déficit de atención e hiperactividad, respectivamente58. Este último hallazgo, es decir, el sesgo del flujo de información de abajo hacia arriba, podría hacer que el animal sea indiferente a los demás, considerando que el MPFC es un nodo crítico involucrado en la moderación de uno mismo y de los demás17.

En M639, la proporción de neuronas relacionadas con la recompensa era significativamente menor que en los monos de control. A diferencia de M593, en el que las neuronas de tipo espejo eran más pequeñas en proporción en comparación con sus controles, la relativa escasez de neuronas relacionadas con tareas en M639 no era específica del tipo de célula. Este hallazgo sugiere que el papel funcional de las neuronas "tipo espejo" es diferente entre los dominios de acción y de recompensa. Es concebible que las neuronas tipo espejo relacionadas con la acción respondan a movimientos visibles continuos del yo y de los demás, mientras que las neuronas tipo espejo relacionadas con la recompensa respondan a la probabilidad de una próxima recompensa para uno mismo y los demás. La probabilidad de los acontecimientos per se no es directamente observable y sólo se adquiere a través de experiencias repetitivas. Desde este punto de vista, las neuronas de tipo espejo en el dominio de recompensa, al menos en el contexto de nuestra tarea, podrían codificar un nivel de información más abstracto.

Deberíamos discutir dos cuestiones relativas a las limitaciones de interpretación debidas al diseño experimental. La primera se refiere al pequeño número de animales implicados. En el presente estudio, sólo tres monos (un mono caso y dos monos control) se sometieron a pruebas electrofisiológicas y de comportamiento en cada condición de tarea. Aunque se informaron diferencias en las propiedades neuronales y de comportamiento sobre la base de la significación estadística entre los monos caso y control, también es cierto que tales propiedades fueron a menudo variables y estadísticamente diferentes entre los monos control. Esta variabilidad hizo difícil evaluar si los monos del caso se desviaban de la distribución de los monos de control y podían describirse como "únicos". En segundo lugar, los dos monos fueron examinados usando diferentes tareas conductuales, es decir, M593 en condicionamiento operante y M639 en condicionamiento clásico. Sin embargo, en el caso del enfoque basado en el fenotipo, los investigadores no saben de antemano qué monos exhibirían fenotipos de comportamiento potencialmente desviados. Más bien, suele ocurrir que los monos sean asignados ciegamente a diferentes proyectos experimentales bajo el supuesto de que son neurotípicos. Por esta razón, la planificación anticipada detallada es técnicamente exigente en la genómica cognitiva basada en fenotipos. En este sentido, la acumulación de monos con fenotipos similares, junto con un conjunto de perfiles neuronales y genéticos, es de crucial importancia, al igual que los informes de casos clínicos en humanos. A pesar de las diferencias en los contextos de las tareas, encontramos fenotipos de comportamiento comunes entre los monos del caso. Este punto es importante, porque en los trastornos del espectro autista, los déficits en la comunicación social y la interacción social no se limitan a un contexto particular, sino que se observan de manera persistente en múltiples contextos58.

En resumen, demostramos que los dos monos macacos exhibieron retraso en el aprendizaje y bajos niveles de seguimiento del desempeño social. Los animales con fenotipos cognitivo-conductuales potencialmente patológicos no suelen considerarse adecuados para su uso en investigación básica. Sin embargo, los datos de estos animales pueden proporcionar información importante, similar a los informes de casos clínicos humanos, sobre una relación triádica entre genes, cerebro y cognición, como lo han defendido trabajos anteriores, incluido el nuestro12,59,60. La estrategia de genómica cognitiva basada en fenotipos utilizada en el presente estudio es útil para explorar nuevos genes candidatos responsables de fenotipos cognitivos particulares, porque no requiere una preselección de genes diana. Esperamos que este enfoque contribuya a una mejor comprensión de los mecanismos genéticos y neurobiológicos que subyacen a los trastornos neuropsiquiátricos y al desarrollo de modelos de primates no humanos de esos trastornos.

Para el primer experimento sobre las bases neuronales del seguimiento de la acción social se utilizaron tres monos macho [M. fuscata; M593 (de 5 años, 6,2 kg), M1486 (de 6 años, 5,1 kg) y M1488 (de 6 años, 5,0 kg)]. Para el segundo experimento sobre las bases neuronales del seguimiento de la recompensa social se utilizaron cuatro monos macho [M. fuscata; M639 (de 12 años), M1140 (de 7 años), M1969 (de 5 años) y D (de 12 años)]. Todos los monos, excepto uno (D), se sometieron a registros neuronales. Estos monos estaban alojados en jaulas individuales, pero eran capaces de comunicarse entre sí tanto visual como verbalmente. Los protocolos de experimentación y cuidado de animales fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de los Institutos Nacionales de Ciencias Naturales y se llevaron a cabo de acuerdo con las pautas descritas en la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Este estudio se informa de acuerdo con las pautas de ARRIVE.

Se colocó un panel cuadrado horizontalmente en el frente de una silla de primates (Fig. 1A). Se montaron cuatro botones en el panel: uno circular en el lado cercano como botón de inicio y tres rectangulares en el lado opuesto como botones de destino. Cada prueba comenzó cuando se iluminó un botón de inicio. Se pidió a los monos que mantuvieran presionado el botón de inicio durante 0,7 a 1,3 s. Uno de los tres botones de objetivo se iluminó como señal para alcanzarlo. El sujeto fue recompensado con una gota de agua 1,3 s después de presionar el botón objetivo, si el tiempo de reacción fue inferior a 3 s. Se emitió un tono agudo (1 kHz) como retroalimentación cada vez que se presionaba un botón. La posición del objetivo correcto permaneció igual durante un bloque de 11 a 17 intentos.

Inicialmente, los monos fueron entrenados para realizar individualmente una tarea de aprendizaje inverso (tarea de aprendizaje inverso no social; Fig. 1B). La secuencia de eventos fue la misma que la de la tarea de alcance guiada visualmente, pero los objetivos se iluminaron después de que el sujeto mantuvo presionado con éxito el botón de inicio. Sólo uno de los tres botones era el objetivo correcto y su posición cambiaba cada 11 a 17 intentos sin previo aviso. Los monos fueron recompensados ​​con una gota de agua 1,3 s después de presionar el objetivo correcto. Luego, los monos fueron entrenados para realizar la tarea de aprendizaje inverso con otro mono (tarea de aprendizaje inverso social; Fig. 2A). Para esta tarea, M1 (mono o yo registrado) y M2 (compañero) se enfrentaron con los paneles de sus sillas colocados uno cerca del otro (distancia = ~ 1 cm). A M1 y M2 se les asignaron roles diferentes: actor y observador. La secuencia de eventos en cada prueba fue esencialmente la misma que en la tarea de aprendizaje de inversión no social, pero sólo se iluminaron los botones de destino del lado del actor. Se requirió que el observador mantuviera presionado el botón de inicio durante toda la prueba. Los dos roles se alternaban después de cada tres ensayos. Cuando la elección del actor fue correcta, ambos sujetos fueron recompensados. Ninguno de los sujetos fue recompensado cuando la elección del actor fue incorrecta. Durante la recopilación de datos neuronales, M593 se emparejó con M1488. En algunas sesiones posteriores, M593 fue emparejado con un experimentador humano, mientras M1488 estaba involucrado en otro experimento. Tenga en cuenta que la proporción de neuronas de tipo espejo en M593 no fue significativamente diferente entre los monos y los compañeros humanos (PMv, P = 0,14; MPFC, P = 0,68; prueba de chi-cuadrado).

Los monos M639, M1140 y M1969 (designados colectivamente como M1) fueron condicionados con estímulos visuales fractales para obtener una recompensa líquida. Inicialmente, los monos se enfrentaron a un compañero objeto (una botella recolectora de agua) como una condición no social (Fig. 4A) y, varios días después, se enfrentaron a un compañero mono (mono D) como una condición social (Fig. 4B). Los dos tipos de socios fueron designados colectivamente como M2. La secuencia temporal de eventos fue la misma entre las dos condiciones excepto por la diferencia en la animacidad del compañero.

Cada prueba comenzó con la presentación de un estímulo fractal visual (188 × 202 mm) en el centro de un monitor. Después de 1 s, el estímulo desapareció y el resultado de la prueba (entrega o no entrega de recompensa de agua) se presentó primero a M2 y, 1 s después, a M1. El resultado se determinó sobre la base de las probabilidades de recompensa asociadas con cada estímulo (ver más abajo). La entrega de una recompensa a M2 y M1 estuvo acompañada de un tono grave (125 Hz) y agudo (1 kHz), respectivamente.

Se ejecutaron alternativamente dos bloques de prueba después de cada 120 pruebas: bloques M1/variable propia y M2/variable asociada. En el bloque de la variable M1 se utilizaron tres estímulos diferentes; cada estímulo se asoció con la recompensa M1 con diferentes probabilidades (P = 0,2, 0,5 y 0,75), mientras que los tres estímulos se asociaron con la misma probabilidad de recompensa M2 (P = 0,2). En el bloque de la variable M2 se utilizaron otros tres estímulos; cada estímulo se asoció con la recompensa M2 con diferentes probabilidades (P = 0,2, 0,5 y 0,75), mientras que los tres estímulos se asociaron con la misma probabilidad de recompensa M1 (P = 0,2). Los monos obtuvieron la misma cantidad total de recompensas en los dos bloques. En ninguno de los bloques, ambos animales nunca fueron recompensados ​​en la misma prueba. Por lo tanto, M1 tuvo la oportunidad de recibir una recompensa sólo cuando M2 no había sido recompensada. Esto indica que el resultado final en cada prueba fue recompensado con M1, recompensado con M2 o ninguno de los dos.

Los monos fueron anestesiados con inyecciones intramusculares de ketamina HCl (10 mg/kg) y xilazina (1 a 2 mg/kg), o medetomidina (0,05 mg/kg) y midazolam (0,25 mg/kg). El estado anestésico general se mantuvo con isoflurano (0,8-2%). Después de exponer el cráneo, se instalaron tornillos acrílicos para sujetar los implantes dentales de cabeza acrílica al cráneo en condiciones quirúrgicas asépticas. Se colocaron estereotáxicamente un soporte para cabezal no metálico y cámaras de grabación y se aseguraron con acrílico dental. La craneotomía se realizó después de que los monos hubieran sido entrenados en los procedimientos conductuales descritos anteriormente. Después de la cirugía se administraron antibióticos y analgésicos.

La presentación de estímulos, la recopilación de datos de comportamiento y la entrega de recompensas se controlaron mediante una computadora personal que ejecutaba MATLAB (MathWorks Inc., Natick, MA, EE. UU.) con la caja de herramientas MonkeyLogic61. La recompensa de agua se entregó a través de un pico controlado por una válvula solenoide ubicada fuera de una habitación con aislamiento acústico. Los movimientos de lamido se muestrearon a 1 kHz, se filtraron (100–200 kHz) y se amplificaron con un sensor de vibración conectado al pico de recompensa (AE-9922; NF Corporation). La posición de los ojos se monitoreó utilizando un sistema de seguimiento de video infrarrojo con una resolución temporal de 500 Hz y una resolución espacial de 0,1° (iRecHS2, Instituto de Investigación en Informática Humana, Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología Industrial Avanzada). Los movimientos manifiestos de los monos fueron monitoreados continuamente usando un sistema de captura de video hecho a medida en MATLAB.

Para los experimentos electrofisiológicos, la actividad de una sola unidad y las LFP se registraron utilizando electrodos multicontacto (sonda U o S, Plexon Inc., Dallas, TX, EE. UU.). Estos electrodos constaban de 16 canales, que estaban dispuestos linealmente con un espaciado de 200 μm y una impedancia de 0,3 a 0,5 MΩ a 1 kHz. Para las grabaciones de una sola unidad, las señales se amplificaron y se filtraron por paso de banda (150 Hz a 8 kHz; sistema OmniPlex; Plexon Inc.), y luego la actividad de cada unidad se aisló en línea usando un discriminador de picos de coincidencia de plantillas (SortClient; Plexon Inc. .) o fuera de línea según las funciones de forma de onda (Offline Sorter, Plexon Inc.). Se excluyeron los grupos que no estaban claramente separados del ruido. En grupos aislados, se excluyeron las supuestas unidades únicas con intervalos entre picos inferiores a 2 ms. En el espacio de características bidimensional de los componentes principales, los valores con una distancia de Mahalanobis mayor que ± 3 DE (desviación estándar) del centroide del grupo a lo largo del eje principal se clasificaron como valores atípicos y se excluyeron. Para las grabaciones LFP, las señales se filtraron por paso de banda (0,2 a 500 Hz) y se digitalizaron a 1 kHz (sistema OmniPlex; Plexon Inc.). En cada sesión, se utilizó un micromanipulador accionado por aceite (MO-97A o MO-971A; Narishige, Tokio, Japón) para hacer avanzar la sonda a través de un tubo guía de acero inoxidable que se mantenía en su lugar mediante una rejilla. La rejilla permitió registrar penetraciones con una resolución espacial de 0,5 mm.

Inicialmente mapeamos el campo ocular frontal (FEF) explorando el banco rostral del surco arqueado mediante microestimulación intracortical (ICMS; pulsos catódicos de 0,2 ms de duración a 333 Hz, 11 o 44 pulsos). El FEF se identificó mediante movimientos oculares sacádicos provocados por ICMS con umbrales bajos62 (típicamente 11 pulsos con una intensidad de corriente <50 μA). Durante el mapeo, algunas penetraciones no mostraron actividad neuronal inmediatamente posterior al FEF, cuya coordinación se observó como el espolón del surco arqueado. La región inmediatamente posterior y ventral al espolón arqueado se definió como PMv. En esta región también se confirmaron movimientos distales provocados por ICMS. También examinamos "clínicamente" las propiedades de respuesta de las neuronas encontradas durante el mapeo fisiológico63,64. Por ejemplo, se monitorearon las respuestas neuronales cuando los monos o el experimentador realizaban una acción de agarre hacia un alimento para probar las propiedades del espejo.

El MPFC contiene el área prefrontal 9 y su área motora presuplementaria (pre-SMA) adyacente caudalmente. La pre-AME se caracterizó por movimientos complejos que involucraban múltiples articulaciones después de ICMS (44 pulsos) y respuestas preferenciales a estímulos visuales sobre estímulos somatosensoriales65. La porción más rostral del sitio de registro estaba 12 mm por delante del límite fisiológico entre pre-SMA y SMA.

Los registros de la DMN fueron principalmente de la sustancia negra pars compacta (SNc) y del área tegmental ventral (VTA). Para identificar estas regiones, utilizamos la sustancia negra pars reticulata (SNr) y el tercer par craneal como puntos de referencia. Las neuronas SNr exhibieron una descarga espontánea de alta frecuencia, que a menudo fue inhibida por estimulación visual o movimiento ocular sacádico66. El tercer par craneal mostró una activación regular y tónica de una frecuencia notablemente alta que estaba estrechamente asociada con la posición de los ojos. Las supuestas neuronas de dopamina en SNc y VTA se identificaron en función de sus propiedades de activación: activación irregular con bajas tasas de descarga espontánea (~ 5 Hz), potenciales de pico amplios y excitación fásica en respuesta a recompensas inesperadas. El sitio de registro fue confirmado mediante exámenes histológicos14.

Aunque no se utilizaron métodos estadísticos para predeterminar los tamaños de muestra, nuestros tamaños de muestra fueron similares a los utilizados en estudios anteriores13,14. Todas las neuronas bien aisladas se incluyeron en los registros neuronales para evitar sesgos de muestreo. No se realizó el cegamiento de los investigadores involucrados en la recopilación y el análisis de datos. No se excluyeron datos a menos que se indique lo contrario. Todos los procedimientos estadísticos se evaluaron mediante pruebas de dos colas y se llevaron a cabo utilizando MATLAB Statistics and Machine Learning Toolbox, Signal Processing Toolbox, Parallel Computing Toolbox, Control System Toolbox y Multivariate Granger Causality Toolbox (versión 2018b y 2020b; MathWorks Inc.).

El progreso en el aprendizaje de tareas se evaluó mediante un sistema de puntuación (Fig. 1C). Específicamente, se asignó una puntuación de -1 a una prueba en la que los monos seleccionaron el objetivo correcto en el bloque anterior (es decir, el objetivo incorrecto en el bloque actual), se asignó 0 a la elección del objetivo correcto en el bloque actual, y se asignó + 1 a la elección del objetivo restante que no era correcto ni en el bloque anterior ni en el actual. Debido a la naturaleza impredecible de los cambios de bloque, una puntuación de -1 fue el resultado típico en la primera prueba de cada bloque (es decir, prueba de cambio). Se esperaba que los monos bien entrenados cambiaran su elección en la siguiente prueba, lo que resultó en puntuaciones de 0 o 1, con frecuencias iguales. Por lo tanto, la puntuación en la segunda prueba promediada entre los bloques debería ser positiva si domina el cambio de objetivo óptimo, mientras que la puntuación debería ser negativa si dominan los errores de perseveración.

Para evaluar el desempeño de M1 después del error de M2 ​​en pruebas sin cambio (caso de 'error de elección'), seleccionamos pruebas del actor M1 que cumplían las dos condiciones siguientes: (1) la prueba del actor M1 fue inmediatamente precedida por el error de elección de M2 ​​y ( 2) cualquiera de los monos había seleccionado el objetivo correcto en el bloque actual antes de que M2 cometiera un error de elección. Tenga en cuenta que el desempeño óptimo de M1 en esta situación fue elegir continuamente el objetivo correcto en el bloque actual.

Para evaluar el desempeño de M1 después del error de M2 ​​en las pruebas de cambio (caso de 'error de cambio'), seleccionamos pruebas del actor M1 que cumplían las dos condiciones siguientes: (1) la prueba del actor M1 fue inmediatamente precedida por el error de cambio de M2 ​​en la primera prueba. del bloque actual y (2) en la prueba de cambio, M2 seleccionó el objetivo correcto en el bloque anterior. Tenga en cuenta que el desempeño óptimo de M1 en esta situación fue elegir uno de los dos objetivos que no fueron elegidos por M2 en la prueba de cambio.

Las actividades neuronales se cuantificaron en un período de control (0 a 600 ms antes del inicio del objetivo) y un período peri-acción (de 400 ms antes a 200 ms después de presionar el botón del objetivo). Luego, se realizó una serie de análisis para clasificar las neuronas individuales en tipos propios, espejo y pareja (Tablas 1 y 2) como se definió anteriormente13, como sigue. Primero, los efectos de los dos factores [agente (yo o compañero) y resultado del desempeño (correcto o incorrecto)] en el período peri-acción se examinaron mediante un análisis de varianza de dos vías (P <0,05). Se consideró que las neuronas con un efecto principal significativo del agente eran selectivas para el agente (tipo propio o de pareja). Las neuronas se definieron como tipo propio si sus actividades en el período peri-acción fueron significativamente mayores (excitatorias) o menores (inhibitorias) en las pruebas de autoacción que en las pruebas de acción en pareja (P <0,05, prueba post-hoc de Tukey-Kramer). y sus actividades en el período peri-acción fueron significativamente mayores (excitatorias) o menores (inhibitorias) que las del período de control (P <0,05, prueba t pareada). Las neuronas se definieron como tipo de pareja si sus actividades en el período peri-acción fueron significativamente mayores (excitatorias) o menores (inhibitorias) en las pruebas de acción en pareja que en las pruebas de acción propia (P <0,05, prueba post-hoc de Tukey-Kramer). y sus actividades en el período peri-acción fueron significativamente mayores (excitatorias) o menores (inhibitorias) que las del período de control (P <0,05, prueba t pareada). Finalmente, las neuronas sin un efecto principal significativo del agente se clasificaron como tipo espejo, si sus actividades en el período peri-acción fueron significativamente mayores (excitatorias) o menores (inhibitorias) que aquellas en el período de control (P <0,05, t-pareada). prueba) tanto en pruebas de acción propia como de acción en pareja.

Para comparar la magnitud de la respuesta de las neuronas tipo espejo entre M593 y los monos de control (M1486 y M1488), calculamos el valor absoluto de las diferencias en las tasas de activación entre el período de control y el período de periacción para cada neurona (Fig. S4). La importancia de la diferencia se probó mediante la prueba t de Welch de dos colas (P <0,05) por separado para las pruebas de acción propia y de acción de la pareja correctas.

Las actividades neuronales se cuantificaron durante las épocas temprana (151 a 450 ms desde el inicio del estímulo) y tardía (701 a 1000 ms desde el inicio del estímulo) en el período del estímulo. La importancia de las asociaciones entre la actividad y la probabilidad de recompensa variable se evaluó con regresión lineal por separado en los bloques de variables M1 y M2, y se obtuvieron pendientes e intersecciones ajustadas para cada neurona. Sobre la base de la importancia del coeficiente de pendiente (P <0,01), cada neurona se clasificó en uno de los cuatro tipos como se informó anteriormente14: yo, pareja, espejo y valor (Tablas S1 y S2). Las neuronas de tipo propio se definieron como aquellas que exhiben un coeficiente de pendiente significativo (ya sea positivo o negativo) solo en el bloque de variables M1. Las neuronas de tipo socio se definieron como aquellas que exhiben un coeficiente de pendiente significativo (ya sea positivo o negativo) solo en el bloque de la variable M2. Las neuronas de tipo espejo fueron aquellas que exhibieron un coeficiente de pendiente significativo en los bloques de la variable M1 y de la variable M2 en la misma dirección (es decir, ambas positivas o ambas negativas). Las neuronas de tipo valor fueron aquellas que exhibieron un coeficiente de pendiente significativo en los bloques de la variable M1 y de la variable M2 en la dirección opuesta.

Se cuantificaron las posiciones de la mirada de M1 dentro de una región de interés (ROI) específica. En la tarea de aprendizaje de inversión social, la proporción de la mirada de M1 hacia el objetivo correcto de M2 ​​(ROI del objetivo de M2) se cuantificó durante un período de 400 a 200 ms antes de que M2 presionara el objetivo (Fig. 2D). En el procedimiento de condicionamiento social pavloviano, la proporción de la mirada de M1 al estímulo visual en el monitor (ROI del estímulo) se cuantificó durante las épocas temprana (151-450 ms) y tardía (701-1000 ms) en el período de presentación del estímulo (Fig. 4D). Además, las proporciones de la mirada de M1 a M2 (ROI de la pareja) y la región de la boquilla de M1 (ROI de la propia boquilla) se cuantificaron en pruebas recompensadas con M2 durante 100 a 500 ms después del inicio de la recompensa (Fig. 4G).

Cuando la magnitud del movimiento de lamido se correlacionó significativamente con las probabilidades de recompensa variable en el bloque de la variable M1 o de la variable M2 durante dos días sucesivos (P <0,01, prueba de correlación de Spearman), el primer día se definió como el día de diferenciación de lamido en el bloque correspondiente (Fig. 4A,B). Este análisis se realizó durante un período de 401 a 700 ms y 701 a 1000 ms después del inicio del estímulo en los bloques de variable M1 y variable M2, respectivamente.

La magnitud de la modulación del valor subjetivo durante el período de presentación del estímulo se cuantificó calculando una proporción de lamido. Las proporciones de lamido en el bloque autovariable se definieron como respuestas de lamido en las pruebas de mayor valor (es decir, probabilidad de autorrecompensa = 0,75) divididas por aquellas en las pruebas de menor valor (probabilidad de autorrecompensa = 0,25). Las proporciones de lamido en el bloque de variables de la pareja se definieron como respuestas de lamido en las pruebas de mayor valor (probabilidad de recompensa de la pareja = 0,25) divididas por aquellas en las pruebas de menor valor (probabilidad de recompensa de la pareja = 0,75). Para este cálculo, sólo se utilizaron valores de datos distintos de cero. Los valores atípicos se definieron como valores de datos que superaban 3 DE de la media y se excluyeron del análisis.

Para construir espectrogramas de LFP en PMv y MPFC, la potencia en cada banda de frecuencia se calculó en pasos de 1 ms y 1 Hz de 1 a 50 Hz (Fig. 3). Los espectrogramas resultantes se normalizaron con puntuación z por frecuencia utilizando la actividad de 0 a 500 ms antes del inicio del objetivo y se promediaron entre sesiones. La intensidad de la actividad (23–30 Hz) en la banda beta alta se cuantificó promediando el espectrograma con puntuación z 0–600 ms antes de presionar el botón objetivo, que luego se sometió a la prueba t de Student de dos colas (P < 0,05) para determinar la importancia de la diferencia desde cero. La intensidad de la actividad en la banda gamma (31-55 Hz) también se cuantificó de la misma manera y se comparó entre los monos (prueba t de Welch de dos colas).

Para comparar cuantitativamente la latencia y la amplitud de las respuestas de LFP entre los monos, se promediaron las señales de LFP sin procesar en todos los canales y pruebas para la autoacción correcta y la acción del compañero, y luego se normalizaron con la actividad inicial (0 a 500 ms antes del inicio del botón objetivo). utilizando un procedimiento de normalización de puntuación z. La amplitud se calculó utilizando el promedio de los valores absolutos de puntuación z durante 31–180 y 31–150 ms después del inicio del botón objetivo para PMv y MPFC, respectivamente. La latencia se definió como el primer intervalo en el que los valores de puntuación z excedieron 1,5 DE durante al menos 3 intervalos consecutivos (resolución de 1 ms). Se excluyeron los valores de datos registrados dentro de los 30 ms posteriores al inicio del botón objetivo.

Para evaluar la latencia y la amplitud de las respuestas de LFP, se promediaron las señales de LFP sin procesar entre contactos y ensayos, y luego se normalizaron con la actividad inicial (0 a 500 ms antes del inicio del estímulo) utilizando un procedimiento de normalización de puntuación z (Fig. 5A-C). La amplitud se calculó utilizando la integral de los valores absolutos de puntuación z durante 51–150 y 26–125 ms después del inicio del estímulo para DMN y MPFC, respectivamente. La latencia se definió como el primer intervalo en el que los valores de puntuación z excedieron 3 DE durante al menos 30 intervalos consecutivos (resolución de 1 ms). Se excluyeron los valores de datos registrados dentro de los 51 y 26 ms posteriores al inicio del estímulo de DMN y MPFC, respectivamente. Para las supuestas neuronas de dopamina únicas, la latencia se definió como el contenedor con la amplitud máxima (resolución de 1 ms).

Para visualizar las diferencias en las actividades neuronales entre los monos en la tarea de aprendizaje de inversión social, aplicamos PCA a los datos matriciales de la amplitud y latencia de las respuestas de LFP en PMv y MPFC. Se obtuvo una matriz de la amplitud y la latencia en las pruebas correctas de acción propia y las pruebas correctas de acción del compañero (columnas) por contacto (filas), y las matrices entre sesiones y sujetos se concatenaron a lo largo de las filas. Luego, la matriz resultante se alimentó a PCA y los dos primeros componentes principales se utilizaron para inspeccionar las diferencias de distribución entre los monos. Se aplicaron los mismos procedimientos a las respuestas de LFP en DMN y MPFC durante el procedimiento de condicionamiento social pavloviano; aquí, las columnas de la matriz se construyeron con la amplitud y la latencia en los bloques de variable M1 y variable M2. Estos datos matriciales en cada región del cerebro se construyeron y analizaron por separado. Para PMv y MPFC, se utilizaron señales LFP en todos los contactos. Para la DMN, se utilizaron señales de LFP en los contactos en los que se registró la actividad unitaria de las supuestas neuronas de dopamina.

La primera derivada de los LFP de contactos adyacentes se calculó por electrodo en la dirección superficial para generar 15 LFP bipolares. Este procedimiento redujo los posibles artefactos y las correlaciones espurias entre los canales de los electrodos, lo que resultó en una evaluación espacialmente más precisa de la interacción de la señal. Los LFP bipolares de todas las pruebas individuales alrededor del inicio del estímulo (5 s, - 2,0 a + 3,0 s desde el inicio del estímulo) se concatenaron para generar una serie temporal larga convolucionada con una función ondícula de Morlet compleja y dividida en los segmentos LFP originales de 5 s. Se calculó la coherencia para los pares LFP entre MPFC y DMN (1–128 Hz en un paso logarítmico, n = 24). Cada coherencia se normalizó restando las señales de coherencia de referencia (0 a 500 ms antes del inicio del estímulo) de las señales de coherencia del período de estímulo (Fig. 5D). Cuantificar las intensidades de coherencia en bandas de frecuencia gamma delta a alta (δ, 1–3 Hz; θ, 4–7 Hz; α, 8–12 Hz; β baja, 13–20 Hz; β alta, 21–30 Hz; γ baja, 31–49 Hz; γ alta, 50–128 Hz), se utilizaron los valores promediados en cada banda (Fig. S8).

En un intento de evaluar el flujo de información entre MPFC y DMN, se aplicó el análisis de causalidad de Granger (GC)67 utilizando un modelo autorregresivo de vector lineal multivariado (MVAR)68 a los LFP bipolares registrados simultáneamente en las dos regiones (Fig. 5E). Los segmentos bipolares de LFP en las épocas de estímulo temprano y tardío se analizaron por separado en cada bloque. Se utilizaron criterios de información de Akaike para estimar el mejor orden del modelo hasta 50 ms. Los parámetros del modelo MVAR para el orden del modelo seleccionado se estimaron mediante regresión de mínimos cuadrados ordinarios. La secuencia de autocovarianza de los parámetros MVAR se calculó para los datos de la serie temporal de LFP sin problemas de colinealidad, no estacionariedad o heterocedasticidad67,68. Se excluyeron los datos con tales problemas. Finalmente, la GC condicional por pares en el dominio del tiempo se estimó mediante la prueba F con una tasa de descubrimiento falso (Q <0,05). Se contaron los números de pares de canales con GC significativo para la dirección MPFC a DMN y la dirección DMN a MPFC para comparaciones cuantitativas.

La secuenciación de exones (exoma) dirigida a 503 genes relacionados con enfermedades neuropsiquiátricas humanas se realizó en 1235 macacos, incluidos M593, M639, M1486, M1488, M1140 y M1969 (M. fuscata, n = 789; M. fascicularis, n = 326; M. .mulata, n = 120). Recortamos secuencias de adaptadores y bases de baja calidad y las asignamos a rheMac10 usando bwa-mem (versión 0.7.17)69. Los análisis posteriores para la llamada de variantes se realizaron utilizando SAMtools (versión 1.4.1)70, Picard Tools MarkDuplicates (versión 2.24.0) (http://broadinstitute.github.io/picard/) y GATK HaplotypeCaller (versión 4.2.0.0). Herramientas de software (Genome Analysis Toolkit)71,72. Se utilizó SnpEff (versión 5.0e) para anotar las variantes y sus posibles efectos mutacionales en las transcripciones asociadas73; Además, se obtuvieron las mutaciones de pérdida de función, como las mutaciones del sitio donante/aceptor de empalme, las mutaciones de pérdida de codones de inicio y las mutaciones de pérdida/ganancia de codones de parada. El modelo de anotación genética se basó en NCBI (versión 103) y Ensembl (versión 104).

Todos los datos necesarios para evaluar las conclusiones del artículo están presentes en el artículo y en la Información complementaria.

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Los autores agradecen a S. Tomatsu, I. Yokoi, N. Goda y A. Uematsu por sus útiles debates; y M. Togawa, Y. Yamanishi, S. Jochi, C. Usui, H. Ishikawa, K. Noguchi y A. Shibata por su asistencia técnica. Los monos japoneses fueron proporcionados por el Proyecto Nacional de Biorrecursos 'Macacos Japoneses' de la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médico, AMED.

Esta investigación fue financiada por AMED con los números de subvención JP21dm0107145 y JP22dm0307005 (a MI); Subvenciones para la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia con los números de subvención 19H05467 (a TN) y 19H04920 (a AN); y Programa Conjunto de Investigación de los Institutos Nacionales de Ciencias Naturales con el número de subvención 01111901 (a YG).

Estos autores contribuyeron por igual: Taihei Ninomiya y Atsushi Noritake.

División de Desarrollo del Comportamiento, Departamento de Neurociencia de Sistemas, Instituto Nacional de Ciencias Fisiológicas, Institutos Nacionales de Ciencias Naturales, Okazaki, 444-8585, Japón

Taihei Ninomiya, Atsushi Noritake, Yasuhiro Go y Masaki Isoda

Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias de la Vida, Universidad de Graduados en Estudios Avanzados (SOKENDAI), Hayama, 240-0193, Japón

Taihei Ninomiya, Atsushi Noritake, Yasuhiro Go y Masaki Isoda

Grupo de Investigación de Genómica Cognitiva, Centro de Investigación Exploratoria sobre Vida y Sistemas Vivos (ExCELLS), Institutos Nacionales de Ciencias Naturales, Okazaki, 444-8585, Japón

Shoji Tatsumoto y Yasuhiro Go

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MI concibió el proyecto. TN, AN, YG y MI diseñaron el proyecto. TN y AN realizaron experimentos conductuales y neurofisiológicos. ST e YG realizaron análisis del exoma. Todos los autores discutieron los datos. MI y YG escribieron el manuscrito con aportaciones de TN, AN y ST.

Correspondencia a Masaki Isoda.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Ninomiya, T., Noritake, A., Tatsumoto, S. et al. Genómica cognitiva del retraso en el aprendizaje y bajo nivel de seguimiento del desempeño social en macacos. Representante científico 12, 16539 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-20948-4

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Recibido: 20 de abril de 2022

Aceptado: 21 de septiembre de 2022

Publicado: 03 de octubre de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-20948-4

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